Cannabinoides y mastocitosis (guía completa)

28/01/2021

Traducido de Medical Marijuana, enlace original:

La mastocitosis es un grupo de desórdenes raros que se da tanto en niños como adultos ocasionada por la presencia excesiva de células mastocitas (mastocitos) y CD34+ precursores de mastocitos en un cuerpo.

Puede darse de múltiples formas:

• La mayoría de casos es cutánea (solo se manifiesta en la piel) y tiene múltiples formas. La mastocitosis cutánea más común es la urticaria pigmentosa (UP), más frecuente entre niños. La telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) es una forma mucho más rara de mastocitosis cutánea que afecta adultos.
• La mastocitosis sistémica abarca órganos internos, además de la manifestación cutánea. Los mastocitos se concentran en varios tejidos y pueden afectar órganos tales como el hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea.

Otros tipos de desórdenes en las células mastocitas incluyen:

1. Mastocitosis leucémica
   b. Mastocitosis sarcoma

Cuando demasiadas células mastocitas existen en el cuerpo de una persona y se someten a desgranulación, los químicos adicionales pueden causar numerosos síntomas que pueden variar con el tiempo e intensidad de moderado a severo. Debido a que las células mastocitas juegan un rol en las reacciones alérgicas, los síntomas de la mastocitosis suelen ser similares a los síntomas de una reacción alergénica.

Pueden incluir, pero no se limitan a:

Síntomas

• Fatiga
• Lesiones cutáneas (urticaria pigmentosa) y picazón
• Dolor abdominal
• Náusea y vómitos
• Diarrea
• Intolerancia a la comida y sustancias
• Intolerancia olfativa
• Infecciones (bronquitis, rhinitis y conjunctivitis)
• Inflamación de oído/nariz/garganta
• Anafilaxia (shock por causas alérgicas o inmunes
• Episodios de muy baja presión sanguínea (incluye shock) y desvanecimiento
• Dolor óseo o muscular
• Disminución de la densidad ósea
• Dolor de cabeza
• Dolor ocular
• Malabsorción

Las células mastocitas se encuentran en el tejido conectivo, incluye la piel, los revestimientos del estómago e intestino, y otros lugares. Juegan un rol importante para ayudar a defender a estos tejidos de la enfermedad. Al soltar “alarmas” químicas tales como la histamina, las células mastocitas atraen a otras piezas claves de la defensa del sistema inmune hacia áreas del cuerpo donde se necesitan.

Las células mastocitas parecen tener también otros roles. Debido a que se reúnen alrededor de heridas, las células mastocitas podrían tener un papel en la sanación de heridas. Por ejemplo, el típico picor que se siente alrededor de una costra puede ser causado por la histamina liberada por las células mastocitas. Investigadores también creen que las células mastocitas podrían tener un rol en el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis). Nunca se ha hallado alguien con demasiado pocas o ninguna célula mastocita, lo cual para algunos científicos indica que no podríamos sobrevivir con muy pocas.

Los mastocitos expresan un receptor de superficie celular, c-kit[4] (CD117), que es el receptor de factor de células madre (FCM). En estudios de laboratorio el FCM parece ser importante para la proliferación de mastocitos. Mutaciones del receptor c-kit, llevando a la estimulación descontrolada del receptor, es una causa de la enfermedad. La inhibición del receptor de tirosina quinasa con imatinib puede reducir los síntomas de la mastocitosis.

Diagnóstico

Doctores pueden diagnosticar urticaria pigmentosa (mastocitosis cutánea, ver arriba) viendo las lesiones características que son de color marrón oscuro y fijo. Una muestra pequeña de piel (biopsia) podría ayudar a confirmar el diagnóstico.

Al tomar una biopsia de un órgano distinto, tal como la médula ósea, el doctor puede diagnosticar mastocitosis sistémica. Usando técnicas especiales sobre una muestra de médula ósea, el doctor busca un incremento en los mastocitos. Otro indicador de este desorden es tener altos niveles de ciertos químicos mastocitos y proteínas en la sangre, y a veces, en la orina.

Epidemiología

No se sabe con seguridad cuánta gente tiene cada tipo de mastocitosis, pero la mastocitosis, generalmente, se ha considerado como una “enfermedad huérfana” (las enfermedades huérfanas afectan 200,000 o menos personas en los EEUU). La mastocitosis, sin embargo, suele ser mal diagnosticada, especialmente porque típicamente ocurre como consecuencia de otra enfermedad y, por lo tanto, puede ocurrir con más frecuencia de lo que se supone.

Tratamiento

Actualmente, no hay cura para la mastocitosis, pero hay numerosas medicinas para ayudar a tratar los síntomas:

• Los antihistamínicos bloquean los receptores apuntados por la histamina liberada por los mastocitos. Tanto el bloqueador H1 y H2 podrían ayudar.
• Los antagonistas de los leucotrienos liberados por los mastocitos.
• Los estabilizadores de mastocitos pueden ayudar a prevenir que las células mastocitas liberen sus contenidos químicos. La solución oral de Cromolyn (Gastrocrom / Cromolicado) es la única medicina aprobada por la FDA específicamente para el tratamiento de mastocitosis. El ketotifeno está disponible en Canadá y Europa, pero solo disponible en EEUU como gotas oculares (Zaditor).
• Los inhibidores de la bomba de protones pueden reducir la producción de ácido gástrico, el cual suele incrementarse en pacientes con mastocitosis. El exceso de ácido gástrico puede dañar al estómago, esófago e intestino delgado.
• La epinefrina contrae los vasos sanguíneos y abre vías respiratorias para mantener la adecuada circulación y ventilación cuando la desgranulación excesiva de mastocitos ha ocasionado anafilaxis.
• El Salbutamol y otros agonistas beta-2 abren las vías respiratorias que pueden constreñirse por la presencia de histamina.
• Los corticosteroides se pueden usar por vía tópica o inhalada de forma sistemática para reducir la inflamación asociada con la mastocitosis.
• Los antidepresivos son una herramienta importante para tratar mastocitosis que suele ser subestimada. El estrés e incomodidad física de cualquier enfermedad crónica puede incrementar las posibilidades de que un paciente desarrolle depresión. La depresión y otros síntomas neurológicos se han observado en la mastocitosis. Algunos antidepresivos, como la doxepina, son, en sí mismos, potentes antihistamínicos, y pueden ayudar a aliviar los síntomas tanto físicos como cognitivos.
• Las dihidropiridinas, bloqueadores de canales de calcio, son a veces usados para tratar presión sanguínea alta. Al menos un estudio clínico sugirió que la nifedipina, uno de las dihidropiridinas, podría reducir la desgranulación de las células mastocitas en pacientes con urticaria pigmentosa. Un estudio de 1984 de Fairly et al. incluyó un paciente con síntomas de urticaria pigmentosa que respondió bien a la nifedipina en una dosis de 10mg tres veces al día. Sin embargo, la nifedipina no ha sido aprobada por la FDA para tratar mastocitosis.
• Cannabinoides – leves o ningún efecto secundario.

En los casos raros en los que la mastocitosis es cancerígena o asociada a un desorden sanguíneo, el paciente podría tener que utilizar esteroides y/o quimioterapia. El novel agente imatinib (Glivec o Gleevec) parece ser efectivo con ciertos tipos de mastocitosis. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos probando transplantes de células madre como una forma de tratamiento. Hay grupos de apoyos para personas sufriendo de mastocitosis. Envolverse en ellos puede ser emocionalmente terapéutico para algunos pacientes.

Cannabinoides y mastocitosis

La distribución de los receptores cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2) también se da en fibras nerviosas y estructuras anexas a la piel humana.

Los receptores cannabinoides median la acción psicofarmacológica de la marihuana y han sido localizados tanto en el sistema nervioso central y periférico como en las células del sistema inmune.

Objetivo:

Hasta ahora, dos receptores cannabinoides (CB1 y CB2) han sido clonados y estudios recientes en tejido animal dieron evidencia de la presencia de receptores cannabinoides en la piel.

Métodos:

En esta investigación inmunohistoquímica hemos determinado la precisa localización de los CB1 y CB2 en partes de la piel humana y en un caso de mastocitosis.

Resultados:

La inmunoreactividad del CB1 y CB2 fue observado en haces de fibras nerviosas cutáneas, mastocitos, macrófagos, queratinocitos epidérmicos y las células epiteliales de los folículos pilosos, sebocitos y glándulas sudoríparas ecrinas. En los queratinocitos epidérmicos, el folículo piloso y las glándulas sebáceas, el CB1 y CB2 de distribuyeron de forma complementaria. La doble inmunotinción con un anticuerpo anti-CGRP sugirió la presencia de receptores cannabinoides en pequeños nervios peptidérgicos aferentes.

Conclusión:

La abundante distribución de receptores cannabinoides en las fibras nerviosas de la piel y células mastocitas sugiere implicaciones antiinflamatoria y antinociceptiva de los agonistas del receptor de cannabinoides y sugiere un potencial terapéutico alto.

Funciones diferenciales de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 en los mastocitos:

La modulación cannabinoide de las respuestas inmunes es una consecuencia patológica del abuso de marihuana y un resultado potencial para la aplicación terapéutica de la droga. Más aun, los cannabinoides endógenos son reguladores inmunes fisiológicos. En el presente reporte, describimos alteraciones en la transcripción de genes que ocurren después de la exposición a cannabinoides en una línea de mastocitos, RBL2H3. La exposición cannabinoide produce cambios marcados en la transcripción de numerosos genes, ambos actuando de forma independiente y en combinación con estimulación inmunoreceptora vía FC épsilon RI. En dos líneas mastocitas, observamos una mRNA y expresión proteica correspondientes a los receptores cannabinoides isofórmicos, contrario a la visión predominante de que el CB1 está restringido al SNC. Mostramos que la coexpresión de los dos isoformas no es funcionalmente redundante en mastocitos. El análisis de las vías de señalización torrente abajo de la aplicación cannabinoide revela que la activación de la quinasa regulada por señal extracelular, AKT y un subconjunto seleccionado de blancos de AKT se logra mediante ligandos CB2 y agonistas CB1/CB2 no selectivos de mastocitos. La inhibición de CB1 no afecta al AKT ni a la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares por los cannabinoides, lo que indica que es el CB2 el receptor regulador predominante para estas quinases en este contexto celular. Sin embargo, los receptores CB1 son funcionales en estas células mastocitas, ya que, pueden contribuir a la supresión de respuestas secretorias.

Los cannabinoides supuestamente matan el cáncer

Esto se llama apotosis o muerte celular programada. El proceso falla en tumores. El THC promueve su reaparición de modo que gliomas, leucocitos, melanomas y otros tipos de células presten atención a estas señales, dejen de dividirse, y mueran.

¡Interesante! La marihuana medicinal ya está siendo utilizada con éxito para tratar náuseas en algunos pacientes. Este artículo señala que la marihuana medicinal promueve la apoptosis. La apoptosis está faltando en las células mastocitas de muchos pacientes de mastocitosis: las células mastocitas no mueren, por lo tanto, con el tiempo se agrega a la carga total de mastocitos y la suma de productos químicos relacionados con los mastocitos en el cuerpo. Definitivamente hace falta mayor investigación para ver si el químico que promueve la apoptosis puede aislarse y usarse en la investigación de la mastocitosis, o si de hecho la marihuana medicinal es una opción para pacientes de mastocitosis en este sentido.

Cannabinoides y el sistema inmune. Sobre humanos, ratones y células

El uso medicinal de la cannabis o sus componentes cannabinoides es controversial. Cannabinoides como el Delta(9)-THC (tetrahydrocannabinol) o su derivado sintético Nabilona están disponibles contra la caquexia, náusea y vómitos asociados al cáncer y VIH. Durante los últimos 20 años, se han descubierto los receptores cannabinoides CB(1) y CB(2) y sus ligamentos endógenos. La implicancia de este sistema de señalización endocannabonoide en la alimentación, apetito, percepción del dolor e inmunomodulación podría demostrarse usando estudios in vitro en animales. Por lo tanto, ha crecido el interés en torno a los efectos inmunosupresivos en humanos que usan preparaciones cannabinoides. Sin embargo, hasta ahora la mayoría de estudios humanos han fallado en demostrar un efecto cannabinoide bien definido y reproducible. Solo el fumar marihuana mostró una significativa inmunosupresión de la actividad batericida de macrófagos alveolares humanos. En estudios en animales, los cannabinoides se identificaron como potentes moduladores de la producción de citosinas. En consecuencia, se vio comprometida la inmunidad celular en estos animales, resultando en un mayor crecimiento tumoral y una inmunidad reducida a las infecciones virales. In vitro, los efectos inmunosupresivos se mostraron en todas las células inmunes, pero solo en concentraciones micromolares de cannabinoides que no se alcanzaron en condiciones clínicas normales. En conclusión, no hay evidencia de que los cannabinoides induzcan a una seria, relevante inmunosupresión en humanos, con la excepción de fumar marihuana que afecta la inmunidad local bronco-alveolar.

Últimos papers en mastocitosis cutánea, metabolismo

CONTEXTO: los receptores cannabinoides median la acción psicofarmacológica de la marihuana y se han localizado en el sistema nervioso central y periférico tanto como en las células del sistema inmune. OBJETIVO: hasta ahora, dos cannabinoides receptores (CB1 y CB2) han sido clonadas y recientes estudios en tejido animal dieron evidencia de la presencia de receptores cannabinoides en la piel. MÉTODOS: en la presente investigación inmunohistoquímica hemos determinado la localización precisa del CB1 y del CB2 en secciones de la piel humana y en un caso de mastocitosis. RESULTADOS: la inmuno-reactividad CB1 y CB2 se observó en haces nerviosos de fibra cutánea, mastocitos, macrófagos, queratinocitos, las células epiteliales de los folículos capilares, sebocitos y glándulas sudoríparas endocrinas. En queratinocitos epidérmicos, folículos capilares y glándulas sebáceas, el CB1 y CB2 se distribuyeron de forma complementaria. La doble inmuno-tensión con un anticuerpo anti-CGRP sugirió la presencia de receptores cannabinoides en pequeños nervios peptidérgicos aferentes.

CONCLUSIÓN: la abundante distribución de los receptores cannabinoides en las fibras nerviosas de la piel y los mastocitos pueden implicarse para lograr una acción anti-inflamatoria y anti-nociceptiva de los agonistas del receptor cannabinoides y sugiere su potencial terapéutico que se supone amplio.

Efecto del sistema cannabinoide y compuestos cannabimiméticos en el control de los mastocitos

El presente trabajo apunta a elucidar el rol que juegan los compuestos cannabimiméticos en el control de la activación de las células mastocitas. Los mastocitos son células inmunocompetentes ubicados estratégicamente en sitios para interactuar con el entorno externo que, en caso de lesión, pueden regular la respuesta inmune mediante la liberación de una plétora de mediadores tanto preformados como recientemente sintetizados. Sin embargo, pese a que el objetivo principal de la activación de mastocitos es iniciar una reacción inflamatoria, en aras de mantener la homeostasis interna, las consecuencias de una activación de células mastocitas desregulada podría llevar a activar crónicamente la respuesta inflamatoria, como ocurre con la artritis, enfermedades inflamatorias del intestino y asma. Por ello, mucho esfuerzo se ha hecho por desarrollar compuestos capaces de regular la desgranulación de los mastocitos. Múltiples evidencias sugieren que los cannabinoides, así como el palmitoylethanolamide (PEA), un ácido grasoso amida que comparte varias actividades biológicas con los cannabinoides, son considerados están considerados como una emergente clase de moduladores del compartamiento de las células mastocitas. Primeramente, hemos enfocado nuestro estudio en el efecto de compuestos cannabimiméticos para controlar mastocitos aislados tanto de biopsias humanas como endometritis, como de ratas apropiadamente estimuladas in vitro.  Ya que el estudio in vitro de la funcionalidad de los mastocitos es a veces inapropiado de cara al considerable grado de heterogeneidad entre mastocitos, ambos, en relación a su morfología, expresión de proteínas y, principalmente, en relación a sus diferentes sensibilidades ante el estímulo, se continuó cada estudio en un modelo animal de inflamación crónica dependiente de mastocitos, como el granuloma. La activación del sistema endocannabinoides o del tono de la PEA redujeron significantemente la formación de granuloma en la rata mediante el control de la activación de mastocitos precedentes de la liberación de mediadores proinflamatorios y proangiogénicos. Más aún, nuestra data evidenció que la modulación de células mastocitas por PEA resultó útil también en el manejo del dolor asociado con la formación de granuloma. De hecho, la PEA, a través del control de la reconocida “diafonía” existente entre los nervios de los mastocitos, redujo la alodinia mecánica en ratas inflamadas. Esta data está concuerda con la recientemente descrita desregulación del eje neuroinmune que ocurre en la etiología de la enfermedad inflamatoria. El control cannabimimético del eje neuroinmune fue finalmente estudiado en un modelo de aguda inflamación intestinal en ratones. La administración de cannabidiol en ratones sépticos, mediante el bloqueo de la amida hidrolasa de ácido graso, evitó la activación de las células gliales entéricas en paralelo a la activación de las células inmunes (mastocitos y macrófagos). El control del eje neuroinmune por el cannabidiol finalmente resultó en sus efectos anti-inflamatorio y protector en ratones sépticos. De acuerdo a las evidencias reportadas para el control cannabimimético de los mastocitos, es razonable proponer que estos compuestos, incluyendo la PEA y sus congéneres, sean posibles candidatos para tratar múltiples enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, reconociendo en la activación de las células mastocitas como origen común, tal como la dermatitis, el síndrome inflamatorio gastrointestinal y la formación de granuloma.

Potencial anti-inflamatorio de AMPc mediada por CB1 en mastocitos

Los cannabinoides son ampliamente inmunosupresivos y se han reportado propiedades anti-inflamatorias para algunos constituyentes de la marihuana y endocannabinoides. El receptor cannabinoide CB2 es un constituyente establecido de las células del sistema inmune y hemos establecido, recientemente, que el receptor cannabinoide CB1 se expresa en mastocitos. En el presente estudio, procuramos definir el rol del CB1 en células mastocitas e identificar las vías de señalización que puedan mediar los efectos supresivos de la ligación del CB1 con la activación de las células mastocitas. Nuestros resultados evidenciaron que el CB1 y el CB2 median efectos diametralmente opuestos en los niveles de AMPc en mastocitos. La estimulación observada a largo plazo de los niveles de AMPc por parte de CB1 acoplado a Galpha (i/o) es paradójica, y nuestros resultados indican que puede atribuirse a la regulación transcripcional mediada por CB1 de isoenzimas específicas de adenilato ciclasa que exhiben cinéticas superactivables. En combinación, estos resultados revelan la complejidad en la señalización de receptores cannabinoides coexpresados de forma nativa y sugiere que algunos efectos anti-inflamatorios de los CB1 pueden ser atribuibles a la elevación sostenida de AMPc que, en su lugar, causa la supresión de la desgranulación de los mastocitos.

Recomendación:

Utilice extractos de planta completa: híbridos Sativa x Indica

1. tópica
2. tinturas
3. brebajes
4. tés
5. comestibles
6. mantequilla cannábica
7. vaporización
8. supositorios
9. sprays

Referencias

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